醫生月報

微衛星不穩定檢測項目(MSI)介紹

文章摘要:微衛星(Microsatellite)是廣泛分布在人類基因組中的重復序列,這樣的重復序列有上萬個,與正常人相比,腫瘤患者的微衛星常因插入或缺失變異導致長度改變,這種現象就稱為微衛星不穩定(Microsatellite Instability,MSI)。

國內外診療指南明確推薦微衛星不穩定(MSI)檢測適用人群

1. 所有≤70歲,或>70歲且符合Bethesda準則的結直腸癌患者,都應該檢測MMR或MSI來進行Lynch綜合癥的篩查。

2. 所有術后欲進行輔助化療的II期結直腸癌患者。

3. 所有轉移性結直腸癌患者。

什么是MSI(Microsatellite Instability,微衛星不穩定)?

微衛星是遍布于人類基因組中的短串聯重復序列,有單核苷酸、雙核苷酸或高位核苷酸的重復,重復次數約10-50次。與正常細胞相比,腫瘤細胞內的微衛星由于重復單位的插入或缺失而導致微衛星長度的改變,就叫做微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)。大量研究表明,MSI是由錯配修復(MMR)基因發生缺陷引起的,與腫瘤的發生密切相關。臨床上已將MSI作為結直腸癌及其他實體瘤預后和制定輔助治療方案的重要分子標志物,并應用于協助林奇綜合征(Lynch Syndrom)篩查及輔助診斷。

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微衛星不穩定示意圖

檢測意義

1. Lynch綜合癥的篩查

Lynch綜合癥,亦稱遺傳性非息肉病性結直腸癌(HNPCC),是由MMR基因胚系突變所致的顯性遺傳病。90%以上的Lynch綜合癥具有MSI特征,而散發性結直腸癌中只有約15%,所以臨床上可用MSI檢測來進行Lynch綜合癥的篩查。

Lynch綜合癥患者及其家族成員常見結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌等多種Lynch綜合征相關腫瘤,因此MSI檢測對于患者本人及其家族成員均有重要意義。NCCN專家組強烈建議在所有50歲以下的結腸癌患者中開展MSI檢測,因為該群體患Lynch綜合癥的可能性更大。2017年中國國內的CSCO結直腸癌指南推薦MMR IHC和MSI做為Lynch綜合癥輔助診斷方法。

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2017年CSCO結直腸癌指南:林奇綜合征診斷方案

 2. II期結直腸癌的用藥指導和預后預測

MSI-H的結直腸癌患者預后較好,MSI-H的結直腸癌患者無法從5FU輔助化療中獲益。

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dMMR/MSI-H患者免疫治療獲益評估

不局限于轉移性結直腸癌的MSI-H晚期腫瘤患者均可從PD-1免疫治療獲益,

2015年在新英格蘭醫學雜志發表的NCT01876511研究結果表明,PD-1單抗治療對MSI-H的mCRC表現出高緩解率(40%),MSI-H患者TIL浸潤現象明顯,PD-1抑制劑效果更好,2017年《Science》發表的數據進一步確認了擴大癌種的療效,dMMR/MSI-H的晚期腫瘤患者,接受Pembrolizumab治療:

2 ORR:53%(46/86),其中CR: 21%(18/86);

DCR:77%(66/86);

中位PFS>14.8個月

因此Pembrolizumab治療MSI-H的mCRC獲得FDA突破性療法認定。 

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MSI不同位點在人種中的發生頻率不同,東亞裔結直腸癌患者更適合NCI PANEL

目前MSI的診斷方法中主要使用的有兩個Panel。一個是NCI 1997年公布的經典 Bethesda panel ,包含2個單核苷酸(BAT-25、BAT-26)與三個雙核苷酸(D2S123、D5S346、D17S250),另一個是pentaplex panel,包含單純的5個單核苷酸位點(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-22、NR-24)。目前大部分的MSI數據均是針對歐美人群,對于東亞裔人群的MSI發生率,目前已報到的數據提示略低于歐美人群, 2017年新發表的數據提示(Futural Oncol,多中心研究)東亞裔結直腸癌患者更適合NCI PANEL。

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檢測流程及東亞裔人群檢測位點

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檢測樣本要求

臨床樣本需要癌變樣本和正常樣本配對檢測,后續對比癌變樣本的信號峰相對正常樣本是否發生位移才能判讀MSI狀態。

配對樣本? 腫瘤組織樣本(石蠟切片/石蠟卷/新鮮組織/腫瘤組織DNA),正常組織樣本(EDTA抗凝血 /癌旁組織)

參考文獻

1.       Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, Henson DE, Jass JR, Khan PM, et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome:meeting highlights and ?Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89:1578–762.

2.       C. Richard Boland,et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for Cancer Detection and Familial Predisposition: Development of International Criteria for the Determination of Microsatellite Instability in Colorectal Cancer. Cancer Research.1998;58:5248-5257.

3.       Robert Gryft,et al. Tumor Microsatellite Instability and Clinical Outcome In Young Patients With Colorectal Cancer.The New England Journal of Medicine.2000.342(2):69-77.

4.       Yvonne M.C. Hendriks,et al. Diagnostic Approach and Management of Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma): A Guide for Clinicians. CA Cancer J Clin 2006;56:213–225.

5.       Eduardo Vilar and Stephen B. Gruber. Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence. Nat. Rev. Clin. Oncol.2010;7(3):153-162.

6.       Yan Li ,et al.Prediction of clinicopathological features and prognosis of colorectal cancer patients by tumor MSI / MMR in the East Asian population.Future oncology.2018

 



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